San Roque, desde los primeros tiempos de la ciudad de la Trinidad, hoy Buenos Aires, tuvo un altar en la antigua capilla San Juan Bautista, en la esquina de las calles Piedras y Alsina.

En el registro de sesiones del Cabildo de junio de 1621, consta el pedido que se le hace al gobernador Diego de Góngora, acerca de la necesidad de erigir una ermita dedicada a San Roque, en cuyos considerandos se dice: “como las hay en España”, para que este santo, en su carácter de abogado espiritual, interceda ante Nuestro Señor, contra las pestes de esta ciudad, que en ese entonces sufría una terrible epidemia de viruela y tabardillo.

Hacia 1726, los terciarios Franciscanos de la aldea habían reunido por colectas y donaciones, el dinero para erigir la capilla al santo. Hasta entonces este sitio era ocupado por la antigua iglesia San Francisco desde 1582. Los planos de la capilla son encargados al arquitecto jesuita Andrés Bianchi. Se debe tener en cuenta que los frailes de la Primera Orden Franciscana habían comenzado ya la construcción de la nueva iglesia San Francisco, actual basílica, en el mismo solar, sobre la calle Defensa, en una perfecta orientación norte-sur.

En 1785 los frailes Franciscanos ceden un terreno (de una vara de ancho por tres de largo), para una dependencia de la capilla del lado de la sacristía, que se halla ubicada detrás del altar mayor. Luego de la “reforma religiosa” de 1820, impulsada por el ministro de Gobierno,